药品批生产记录常见问题及对策！

药品批生产记录（BPR）是药品生产过程中最核心的质量文件之一，是证明产品符合预定质量标准、生产工艺得到有效执行的最直接证据。批生产记录的不规范或缺陷是GMP检查中最常见的问题点，也是导致偏差、OOS甚至产品召回的重要根源。以下依据GMP要求，详细讲解批生产记录(BPR)的常见问题及对策。

设计与准备阶段

1.问题：记录模板设计不合理或不充分

（1）主要表现：

1. 未包含所有关键工艺步骤和操作参数（如关键温度、时间、压力、搅拌速度、pH等）。

2. 未明确要求记录关键设备的编号、状态标识。

3. 未预留足够空间填写实际数据，导致记录拥挤、混乱或数据写在栏外。

4. 未包含必要的计算公式或转换因子。

5. 未清晰列出所有需要使用的物料清单（包括物料名称、代码、批号、理论用量）。

6. 未包含必要的清场检查确认项和签名栏。

7. 未设计用于记录偏差、变更或备注的专门区域。

（2）应对策略：

1. 基于工艺规程设计： 严格按照经过验证和批准的工艺规程设计BPR模板，确保所有关键步骤和控制点都体现在记录中。

2. 跨部门评审： BPR模板设计/修订需经生产、质量保证（QA）、质量控制（QC）、工艺开发/技术部门等多方评审和批准。

3. 用户友好性： 设计清晰的表格、足够的填写空间、明确的说明（包括单位、格式要求）、逻辑顺序。

4. 包含所有必需信息： 物料清单（名称、代码、批号、理论量）、设备标识（名称、编号）、关键参数（目标值、范围）、操作步骤描述、取样计划、中间控制要求、清场要求、签名/日期栏、备注/偏差栏。

5. 动态管理： 建立程序，定期或在工艺/设备/法规变更时评审和更新BPR模板，确保其持续适用性。

2.问题：模板版本控制混乱

（1）主要表现： 

现场使用的BPR版本不是最新批准的版本；旧版本未及时收回销毁；电子模板访问权限控制不当。

（2）应对策略：

1. 严格的版本控制： BPR模板必须有唯一的版本号和生效日期。文件管理系统应能清晰追踪版本历史。

2. 发放控制： 建立受控的发放和回收程序，确保生产现场只使用最新批准的版本。旧版本加盖“作废”章并及时回收销毁（或存档）。

3. 培训： 确保所有相关人员了解并遵守版本控制要求。操作人员应能识别当前有效版本。

4. 电子系统控制： 对于电子BPR系统，应通过权限设置确保只能访问和使用当前批准的模板版本。

填写与执行阶段

1.问题：未实时、同步记录 (ALCOA+原则中的 Contemporaneous)

（1）主要表现： 

操作完成后才凭记忆补填记录；多人共用一本记录在现场传递填写导致延迟；预先填写部分内容（如时间、签名）。

（2）应对策略：

1. 明确规定： 在SOP和培训中明确强调“实时记录”的要求（例如，完成一个操作步骤后立即记录）。

2. 流程设计： 优化生产流程和记录填写点布局，方便操作员就近、及时填写（如将记录放在操作点附近）。

3. 监督与审核： 现场管理人员（班长、主管）加强巡查，监督记录填写的及时性。

4. 文化营造： 建立“所见即所记”的质量文化，强调实时记录的重要性。

5. 电子批记录 (EBR)： 如果使用EBR系统，强制要求操作完成后才能进入下一步骤，是解决此问题的有效技术手段。

2.问题：记录不准确、不完整或模糊不清 (ALCOA+原则中的 Accurate, Complete, Legible)

（1）主要表现：

1. 填写的数据与实际情况不符（如设备实际参数与记录不符）。

2. 漏填关键步骤、参数、物料批号、设备编号、环境监测数据等。

3. 使用非规定单位或未标注单位。

4. 涂改不规范（未说明理由、未签名、未签日期、遮盖原始信息）。

5. 字迹潦草、难以辨认。

6. 缩写或术语未经定义或不统一。

（2）应对策略：

1. 标准化： 规定统一的术语、缩写、单位、填写格式（如日期格式YYYY-MM-DD）。

2. 清晰填写规范： 要求使用永久性墨水笔（通常是蓝色或黑色）、字迹清晰工整。禁止使用铅笔或易褪色笔。

3. 规范修改： 严格执行“划改”要求：单线划去错误信息（保持原信息可见），在旁边填写正确值，注明修改原因、修改人姓名全拼及修改日期。禁止使用涂改液、修正带或完全涂黑。

4. 双人复核关键步骤： 对关键操作（如投料、关键参数设置）、关键计算（如收率）实施双人操作和复核，并在记录中双方签字确认。

5. 现场巡视复核： 管理人员对关键步骤的记录进行现场抽查复核。

6. 自动数据采集： 对于关键工艺参数，尽可能使用计算机化系统自动采集并打印/存储，减少人工转录错误。

7. 培训与考核： 加强操作人员填写记录的技能培训和考核，强调准确性和完整性的重要性。定期进行记录自查或互查。

3.问题：物料标识与追溯性问题

（1）主要表现：

1. 记录的物料名称、代码、批号与实际使用的物料不符或不完整。

2. 未记录中间产品或待包装产品的批号或容器号。

3. 未记录设备编号或使用状态标识。

4. 无法将物料、中间产品、成品、设备、环境监测数据进行有效关联追溯。

（2）应对策略：

1. 扫码/条码系统： 在物料领用、投料、设备使用等环节推广使用条码/RFID扫描，自动识别并记录物料和设备信息，减少人工输入错误。

2. 清晰标识： 确保所有物料、中间产品容器、设备都有清晰、唯一、不易脱落的标识。

3. 操作规范： 在SOP和BPR中明确规定，操作前必须核对物料/设备标识并记录其批号/编号。

4. 批次关联： BPR应能清晰体现各个中间产品批号之间的关联关系以及与原辅料、成品批号的关联。

4.问题：清场确认记录问题

（1）主要表现：

1. 清场操作未记录或记录不全。

2. 清场检查确认流于形式，未真正检查或检查项目不全（如上批遗留物料、清洁标识）。

3. 清场记录未包含在BPR中或未按要求签署。

4. 清洁有效期未记录或记录错误。

（2）应对策略：

1. 整合记录： 将清场检查确认作为BPR的固定组成部分（通常在生产开始前）。

2. 标准化检查表： 设计详细的清场检查表，包含所有必须检查的项目（设备清洁状态、无无关物料/文件、状态标识正确、环境符合要求等）。

3. 可视化辅助： 在设备或区域附近张贴清洁状态标识牌或清洁检查点标签。

4. 明确责任： 明确规定清场操作人员、检查人员（通常为操作人员或其主管）和确认人员（QA或授权人员）的责任和签名要求。

5. 关联有效期： 记录清洁有效期，并在有效期到期前进行再确认（如需要）。

审核与归档阶段

1.问题：记录审核不严格、流于形式

（1）主要表现：

1. QA或审核人员未逐项核对记录数据的准确性、完整性、符合性。

2. 未发现明显的填写错误、遗漏或计算错误。

3. 对于发现的偏差或疑问未深入调查或要求澄清。

4. 审核签名不及时或代签名。

（2）应对策略：

1. 制定详细的审核SOP和检查表： QA应使用标准化的检查表，逐项核对BPR中的关键信息（物料、设备、参数、环境、清场、偏差、收率、签名等）是否齐全、准确、符合要求，并与其他相关记录（如检验记录、设备日志、偏差报告）进行关联性审核。

2. 培训审核人员： 对QA审核人员进行深入培训，使其熟悉工艺、设备、法规要求，提高发现问题的能力。

3. 明确审核职责与时限： 规定审核责任人、审核时限要求及复核机制（如复杂产品实施二级审核）。

4. 强调审核深度： 审核不仅是看签名是否齐全，更要关注数据的逻辑性、合理性（如收率是否在历史范围内？操作时间是否合理？）。

5. 偏差关联： 严格审核偏差是否已记录、调查、评估并关闭。

6. 电子审核工具： EBR系统可内置审核规则和路径，辅助审核。

2.问题：记录保存不当或难以检索

（1）主要表现：

1. 记录在车间随意放置，未及时收集整理。

2. 储存环境不符合要求（如温度湿度超标、有虫鼠害、易燃区域）。

3. 纸质记录破损、污损、字迹模糊。

4. 电子记录备份失败或不可读。

5. 归档混乱，检索困难，无法在规定时间内找到所需记录。

（2）应对策略：

1. 制定记录保存SOP： 明确规定记录的收集、整理、临时存放、归档、储存环境（温湿度、防火、防盗、防虫鼠）、保存期限、检索和销毁的程序。

2. 合适的储存设施： 提供安全、可控的档案室或仓库，配备必要的环境控制和消防设施。电子记录需可靠的服务器存储和定期备份（包括异地备份），数据需可读并可恢复。

3. 规范存档管理： 建立清晰的归档索引系统（按产品、批号、日期等），方便快速检索。定期检查存档记录的状况。

4. 明确保存期限： 遵守法规规定的保存期限（通常是药品有效期后至少一年，某些高风险产品如血液制品、疫苗等要求更长）。到期销毁需按规定程序执行并有记录。

5. 电子记录管理： 符合附录“计算机化系统”要求，确保电子记录的完整性、可靠性、保密性和可追溯性。

3.问题：偏差未在记录中清晰体现或关联不当

（1）表现： 

生产过程中发生偏差，但未在BPR中明确标注或详细描述；偏差报告编号未记录在BPR上；BPR审核时未关注偏差的处理结果。

（2）应对策略：

1. BPR中设置偏差记录栏： 在BPR的显著位置（通常在每页页脚或专门区域）设置“偏差记录”栏，要求操作人员发现偏差时立即在此处简要描述，并标注关联的正式偏差报告编号。

2. 强制关联： 偏差处理系统应能自动或强制要求将偏差关联到受影响的批记录。

3. 审核关联： QA在审核批记录时，必须核对所有记录的偏差是否都已启动正式偏差调查程序，并审核调查评估结论和处理措施的落实情况。评估结论（尤其是对批产品质量的影响）是决定产品能否放行的关键依据之一。

总结与建议

确保批生产记录符合GMP要求，是一项系统工程，需要：

1.顶层设计与承诺： 管理层重视，提供资源支持（人员、培训、系统）。

2.科学合理的设计： BPR模板来源于工艺规程，覆盖所有关键点，设计清晰。

3.严格执行与实时记录： 操作人员严格遵守SOP，符合ALCOA+原则，实时准确填写。

4.全面深入的审核： QA进行系统性、关联性审核，不放过任何疑点。

5.有效的偏差管理： 及时记录、报告、调查和评估偏差，并清晰关联到批记录。

6.规范的保存与追溯： 确保记录在整个生命周期内的安全、完整、可检索。

7.持续改进： 定期回顾批记录问题（如通过自检、偏差趋势分析），更新模板、优化流程、加强培训。

8.新技术与自动化： 合理应用EBR、自动化数据采集（如SCADA/DCS）、条码/RFID等技术，能显著提高记录准确性、及时性和可追溯性。

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